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As porfirias são um grupo de distúrbios
provocados por deficiências das enzimas envolvidas
na síntese do heme. O heme, um composto químico
que transporta o oxigênio e confere a cor vermelha
ao sangue, é um componente fundamental das hemoproteínas,
um tipo de proteína encontrado em todos os tecidos.
A maior quantidade do heme é sintetizada na medula
óssea para a produção de hemoglobina.
O fígado também produz grandes quantidades
de heme e a maioria é utilizada como um componente
dos citocromos. Alguns citocromos no fígado oxidam
substâncias químicas estranhas, incluindo medicamentos,
para que sejam eliminadas mais facilmente do organismo.
Oito enzimas diferentes intervêm nas etapas seqüenciais
da síntese do heme. Quando existe deficiência
de uma das enzimas que participam da produção
do heme, os precursores químicos do heme podem acumular-se
nos tecidos (especialmente na medula óssea ou no
fígado).
Esses precursores, os quais incluem o ácido
delta- aminolevulínico, o porfobilinogênio
e as porfirinas, aparecem então no sangue e são
excretados na urina ou nas fezes. O excesso de porfirinas
causa fotossensibilidade, na qual o indivíduo torna-se
francamente sensível à luz solar. Isto ocorre
porque as porfirinas, quando expostas à luz e ao
oxigênio, geram uma forma de oxigênio carregada
e instável que pode lesar a pele. Em algumas porfirias,
sobretudo quando ocorre um acúmulo de ácido
delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio,
ocorrem lesões nervosas, as quais acarretam dor e
mesmo paralisia. As três porfirias mais freqüentes
são a porfiria cutânea tardia, a porfiria aguda
intermitente e a protoporfiria eritropoética. Esses
distúrbios são muito diferentes. Cada tipo
de porfiria produz sintomas consideravelmente diferentes,
exige exames específicos para o estabelecimento do
diagnóstico e o tratamento também difere.
Algumas características são
iguais às de outras porfirias menos comuns, as quais
incluem a deficiência de ácido delta-aminolevulínico
desidratase, a porfiria eritropoética congênita,
a porfiria hepatoeritropoética, a coproporfiria hereditária
e a porfiria variegada. Excetuando-se a porfiria cutânea
tardia, todas as outras porfirias são hereditárias.
Todos os indivíduos com uma determinada porfiria
hereditária apresentam uma deficiência da mesma
enzima. No entanto, a não ser que elas provenham
da mesma família, é provável que apresentem
mutações diferentes no gene para essa enzima.
As porfirias podem ser classificadas de várias maneiras.
A classificação segundo a deficiência
enzimática específica é a preferida.
Outro sistema de classificação diferencia
as porfirias agudas, que causam sintomas neurológicos,
das porfirias cutâneas, que causam fotossensibilidade
cutânea.
Um terceiro sistema de classificação
baseia-se na origem dos precursores em excesso: quando elas
originam-se principalmente no fígado, a profiria
é hepática, e quando elas originam-se principalmente
na medula óssea, a porfiria é eritropoética.
Um indivíduo que apresenta sintomas de porfiria apresentará
resultados de exames laboratoriais acentuadamente alterados.
Contudo, os exames devem ser adequadamente selecionados
e interpretados para confirmar ou descartar a porfiria.
Na maioria dos casos, o médico mensura a concentração
de ácido delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio
na urina na suspeita de porfiria aguda e a concentração
de porfirina no plasma sangüíneo na suspeita
de porfiria cutânea. Outros exames, incluindo as mensurações
da concentrações de enzimas dos eritrócitos,
podem ser realizados quando o resultado de um dos exames
de investigação for anormal.
Porfiria Cutânea Tardia
A porfiria cutânea tardia, a forma
mais comum de porfiria, causa a formação de
bolhas na pele exposta à luz solar. A porfiria cutânea
tardia ocorre em todo o mundo e é a única
porfiria não hereditária. Este distúrbio,
uma porfiria hepática, ocorre quando o uroporfirinogênio
descarboxilase, uma das enzimas hepáticas necessárias
para a síntese do heme, é inativada. Os fatores
que contribuem para o seu aparecimento são o ferro,
o álcool, os estrógenos e a infecção
pelo vírus da hepatite C. Menos comum, a porfiria
cutânea tardia ocorre em indivíduos infectados
pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Embora o distúrbio não seja hereditário,
uma deficiência parcial da enzima uroporfirinogênio
descarboxilase herdada de um dos pais algumas vezes torna
o indivíduo suscetível. Nestes casos, ele
é denominado porfiria cutânea tardia familiar.
Sintomas
Ocorre a formação de bolhas
nas áreas expostas ao sol (p.ex., dorso das mãos,
membros superiores e face). A pele, especialmente a das
mãos, também torna-se sensível a pequenos
traumatismos. As bolhas são substituídas posteriormente
por crostas e cicatrizes e elas levam um longo tempo para
sarar. A lesão cutânea ocorre porque as porfirinas
produzidas pelo fígado são transportadas pelo
plasma sangüíneo até a pele. Pode ocorrer
um aumento da pilificação facial. Comumente,
o fígado sofre um certo grau de lesão, às
vezes decorrente em parte de uma infecção
pelo vírus da hepatite C ou pelo consumo abusivo
de bebidas alcoólicas. Nos casos muito prolongados,
pode ocorrer a cirrose hepática e inclusive o câncer
hepático.
Diagnóstico
Para diagnosticar porfiria cutânea
tardia, o médico analisa o plasma sangüíneo,
a urina e as fezes para detectar as porfirinas. Qualquer
forma de porfiria que provoca lesões cutâneas
é acompanhada por uma concentração
alta de porfirinas no plasma sangüíneo. Na porfiria
cutânea tardia, a concentração de porfirinas
também encontra-se elevada na urina e nas fezes.
Tratamento
A porfiria cutânea tardia é
a porfiria mais fácil de se tratar. O procedimento
mais amplamente recomendado é a flebotomia, na qual
é realizada a remoção de meio litro
de sangue a cada 1 ou 2 semanas. Este procedimento acarreta
uma discreta deficiência de ferro no paciente. As
concentrações de porfirinas no fígado
e no plasma sangüíneo diminuem gradualmente
e a pele melhora e, finalmente, recupera-se totalmente.
Normalmente, são necessárias apenas cinco
a seis flebotomias. Caso elas sejam realizadas excessivamente,
o indivíduo pode tornar-se anêmico. Novas flebotomias
são necessárias apenas quando há uma
recorrência do distúrbio. A administração
de doses muito baixas de cloroquina ou de hidroxicloroquina
também é eficaz. Esses medicamentos removem
o excesso de porfirinas do fígado. Entretanto, as
doses muito elevadas (inclusive as comumente utilizadas
no tratamento de outras doenças) fazem com que as
porfirinas sejam removidas com demasiada rapidez, o que
produz um agravamento temporário da porfiria cutânea
tardia e lesão hepática. A abstinência
alcoólica também é benéfica.
Porfiria Aguda Intermitente
A porfiria intermitente aguda, que causa
sintomas neurológicos, é a porfiria aguda
mais comum. Porfiria aguda intermitente, uma porfiria hepática,
é causada por uma deficiência da enzima porfobilinogênio
desaminase, também conhecida como hidroximetilbilano
sintetase. A deficiência enzimática é
herdada de um dos pais, mas a maioria dos indivíduos
que herda a característica jamais apresenta sintomas.
A porfiria aguda intermitente ocorre em indivíduos
de todas as raças, mas é um pouco mais comum
entre os indivíduos oriundos do norte da Europa.
Outros fatores (p.ex., medicamentos, hormônios ou
dieta) são necessários para ativar o distúrbio
e produzir sintomas. Muitos medicamentos (p.ex., barbitúricos,
drogas anticonvulsivantes e antibióticos do grupo
das sulfonamidas) podem provocar um episódio de porfiria
aguda intermitente. Os hormônios (p.ex., progesterona
e esteróides correlatos) podem desencadear os sintomas,
assim como as dietas hipocalóricas e pobres em carboidratos
ou o consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas.
O estresse como resultado de uma infecção,
de uma outra doença, de uma cirurgia ou de um distúrbio
psicológico também é algumas vezes
implicado. Geralmente, trata-se de uma combinação
de fatores. Algumas vezes, os fatores que causam um episódio
não podem ser identificados.
Sintomas
Os sintomas manifestam-se em episódios
que duram vários dias ou mais tempo. Os episódios
ocorrem após a puberdade e são mais freqüentes
nas mulheres que nos homens. Em algumas mulheres, os episódios
ocorrem durante a segunda metade do ciclo menstrual. O sintoma
mais comum é a dor abdominal. Ela pode ser tão
intensa que o médico pode erroneamente pensar que
se trata de um processo que necessita de uma cirurgia abdominal.
Os sintomas gastrointestinais incluem a náusea, o
vômito, a constipação ou a diarréia
e a distensão abdominal.
A bexiga pode ser afetada, o que torna
a micção difícil. Durante um episódio,
também são freqüentes o aumento da freqüência
cardíaca, a hipertensão arterial, a sudorese
e a agitação. Todos esses sintomas, incluindo
os gastrointestinais, são decorrentes dos efeitos
sobre o sistema nervoso. Os nervos que controlam os músculos
podem ser lesados, acarretando fraqueza muscular, a qual
geralmente inicia nos ombros e nos braços. A fraqueza
pode progredir praticamente para todos os músculos,
incluindo os envolvidos na respiração. Podem
ocorrer tremores e convulsões. A hipertensão
arterial pode persistir após o episódio. A
recuperação pode produzir-se após alguns
dias, ainda que a recuperação completa da
fraqueza muscular grave possa exigir vários meses
ou anos.
Diagnóstico
Os graves sintomas gastrointestinais e neurológicos
são semelhantes aos de muitas outras condições
mais comuns. No entanto, a mensuração da concentração
dos dois precursores do heme (ácido delta-aminolevulínico
e porfobilinogênio) na urina permite ao médico
estabelecer o diagnóstico da porfiria aguda intermitente.
As concentrações desses precursores encontram-se
muito elevadas durante os episódios de porfiria aguda
intermitente e assim permanecem naqueles que apresentam
episódios repetidos. Os precursores podem formar
porfirinas, as quais possuem uma coloração
avermelhada, e outras substâncias que possuem uma
coloração acastanhada. Por essa razão,
a urina pode apresentar uma alteração de cor,
especialmente após a permanecer exposta à
luz. Essas alterações da cor da urina podem
levar o médico a suspeitar de uma porfiria.
Tratamento e Prevenção
Os episódios graves de porfiria aguda
intermitente são tratados com o heme, o qual deve
ser administrado pela via intravenosa. Nos Estados Unidos,
o heme encontra-se disponível sob a forma de hematina.
Um outro produto, o arginato de heme, produz menos efeitos
colaterais, mas ainda encontra-se em fase de investigação.
O heme é captado no fígado, onde ele compensa
a síntese reduzida. As concentrações
séricas e úrinárias de ácido
delta-aminolevulínico e de porfobilinogênio
diminuem imediatamente e os sintomas melhoram, normalmente
em vários dias. Quando o tratamento é retardado,
a recuperação é mais longa e algumas
lesões nervosas podem tornar-se permanentes.
A administração intravenosa
de glicose ou uma dieta rica em carboidratos também
podem ser benéficas, mas são medidas menos
eficazes que o heme. A dor pode ser controlada com medicamentos
até o indivíduo responder ao heme ou à
glicose. O médico suspenderá todo medicamento
nocivo e, quando possível, controlará outros
fatores que podem ter contribuído para o episódio.
Os episódios de porfiria aguda intermitente podem
ser evitados através da manutenção
de uma boa nutrição e evitando-se medicamentos
que podem desencadeá-los. Eles também podem
ser desencadeados por dietas radicais para perda rápida
de peso. O heme pode ser administrado para prevenir os episódios,
mas não existe um esquema terapêutico padrão
estabelecido. Os episódios pré-menstruais
podem ser prevenidos com a administração de
um dos análogos do hormônio liberador de gonadotropina
utilizados no tratamento da endometriose. Entretanto, este
tratamento ainda se encontra em fase de investigação.
Protoporfiria Eritropoiética
A protoporfiria eritropoiética, na
qual ocorre um acúmulo de protoporfirina na medula
óssea, nos eritrócitos e no plasma sangüíneo,
produz fotossensibilidade cutânea. Nesta porfiria
hereditária, existe uma deficiência da enzima
ferroquelatase. A deficiência enzimática, a
qual é herdada de um dos pais, provoca um acúmulo
de protoporfirina na medula óssea e no sangue. O
excesso de protoporfirina passa, através do fígado,
para a bile e é excretada nas fezes.
Sintomas e Diagnóstico
Geralmente, os sintomas iniciam na infância.
A dor e o edema iniciam logo após a pele ser exposta
à luz solar. Como a formação de bolhas
e de cicatrizes é incomum, os médicos nem
sempre reconhecem a doença. O diagnóstico
também é difícil porque a protoporfirina
é muito insolúvel e não é excretada
na urina. Por essa razão, o diagnóstico é
estabelecido quando são detectadas concentrações
altas de protoporfirina no plasma e nos eritrócitos.
Por razões desconhecidas, a gravidade da protoporfiria
eritropoética varia consideravelmente de um indivíduo
a outro, mesmo dentro de uma mesma família. Um indivíduo
pode ser afetado de modo significativo pela doença,
enquanto um parente próximo com a mesma mutação
genética pode apresentar pouco ou nenhum aumento
de protoporfirinas e pode ser assintomático.
Tratamento
A luz solar deve ser evitada. O beta-caroteno,
quando utilizado em quantidades suficientes para causar
uma coloração amarelada da pele, é
particularmente eficaz, uma vez que ele torna os indivíduos
mais tolerantes aos raios solares. Os indivíduos
com protoporfiria eritropoética podem produzir cálculos
biliares que contêm protoporfirina. Pode ser necessária
a remoção cirúrgica dos cálculos
biliares. Uma complicação mais grave é
a lesão hepática, a qual, algumas vezes, exige
a realização de um transplante de fígado.
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