Os distúrbios genéticos podem ser decorrentes de defeitos dos genes ou de alterações cromossômicas. Para algumas pessoas, pode ser possível a realização de um estudo genético antes delas terem um filho, enquanto que outras são identificadas como portadoras de um determinado distúrbio genético somente depois de terem tido um filho ou concebido um feto anormal.

Uma anomalia genética pode ser diagnosticada antes ou após o nascimento através da utilização de técnicas diferentes. Os distúrbios genéticos podem ser evidentes no momento do nascimento (defeitos congênitos) ou podem manifestar-se apenas anos mais tarde. Alguns defeitos podem ser decorrentes da exposição, antes do nascimento, a drogas, a substâncias químicas ou a outros fatores prejudiciais (p.ex., raios X).

História Familiar

O primeiro passo no estudo de uma anomalia genética é a obtenção de uma história clínica familiar. O médico ou um aconselhador genético elabora uma árvore genealógica questionando sobre problemas médicos que afetam ou afetaram membros da família. Para uma avaliação precisa dos riscos genéticos, são necessárias informações de aproximadamente três gerações. É feito o registro do estado de saúde ou da causa da morte de todos os parentes de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) e de segundo grau (tios, avós, primos).

Também são úteis as informações sobre a origem étnica e casamentos entre parentes. Quando a história familiar é complicada, são necessárias informações sobre parentes mais distantes. Podem ser solicitados prontuários médicos de parentes selecionados, no caso deles terem apresentado algum distúrbio genético. O diagnóstico de muitos distúrbios genéticos é baseado no exame físico ou nos resultados de exames laboratoriais.

Nos casos de natimortos ou de lactentes que falecem logo após o nascimento, um registro detalhado das anomalias encontradas é essencial. As fotografias e radiografias de corpo inteiro dessas crianças, geralmente realizadas como parte do prontuário médico, podem ser valiosas para um um aconselhamento genético futuro. Além disso, os tecidos congelados e preservados (criopreservação) podem ser úteis para futuros estudos genéticos.

Detecção de um Portador

Um portador é um indivíduo que possui um gene recessivo de um determinado traço mas que não o apresenta. Exames podem ser utilizados para detectar se os membros de um casal são portadores de determinados distúrbios. Os problemas podem ocorrer em uma criança cuja mãe ou pai é portador de um gene recessivo da mesma doença. Embora nenhum dos pais a apresentem, o filho que recebe o gene recessivo de cada um de seus genitores apresentará a doença. As probabilidades disto ocorrer são de 1:4 para cada gravidez.

A razão mais comum da realização da detecção de um portador é informar aos pais em potencial se um futuro filho pode receber dois genes recessivos anômalos e ajudá-los a tomar uma decisão em relação à gravidez.

Por exemplo, os pais podem decidir realizar exames diagnósticos antes do nascimento (diagnóstico pré-natal), de modo que o feto possa ser tratado ou a gestação interrompida quando o feto apresenta a doença. Alternativamente, eles podem postergar a decisão de ter filhos ou utilizar um método de inseminação artificial com óvulos ou esperma de doadores que não possuem o gene recessivo.

É impossível se realizar um estudo genético em busca dos distúrbios genéticos mais freqüentes para todas as pessoas. A decisão da realização de exames de detecção depende dos seguintes critérios:

• A doença causada pelo gene recessivo é altamente debilitante ou letal
• O exame de detecção é confiável
• O feto pode ser tratado ou apresenta capacidade de reprodução apesar de possuir o gene
• É provável que a pessoa seja portadora porque a doença existe na família ou é freqüente em seu grupo étnico, racial ou geográfico.

Nos Estados Unidos, os distúrbios que atualmente satisfazem esses critérios são a doença de Tay-Sachs, a anemia falciforme e as talassemias. Os exames de detecção também podem ser realizados quando uma família apresenta uma história de hemofilia, fibrose cística ou doença de Huntington. Uma mulher que tem um irmão hemofílico apresenta um risco de 50% de ser portadora do gene da hemofilia.

Quando os exames de detecção revelam que ela não é portadora, ela praticamente não apresenta risco de transmitir o gene. Esta informação pode eliminar a necessidade de se realizar exames prénatais mais invasivos. Vários membros da família, incluindo aqueles que apresentam a doença, são geralmente submetidos aos exames de detecção para se determinar o padrão familiar e, conseqüentemente, se obter a melhor estimativa do risco.

A anemia falciforme é o distúrbio hereditário mais comum entre os indivíduos da raça negra nos Estados Unidos, afetando aproximadamente 1 em cada 400. Um indivíduo que possui dois genes recessivos da célula falciforme (um de cada genitor) apresenta a doença da célula falciforme. Um indivíduo que possui um gene da célula falciforme e um gene normal é portador do traço falciforme.

Neste indivíduo, o gene normal controla a produção de eritrócitos (hemácias, glóbulos vermelhos) normais e o gene das células falciformes acarreta a produção de células anormais, mas não com uma intensidade suficiente para tornar o indivíduo doente. Contudo, essas células podem ser detectadas em amostras de sangue. Uma pessoa com o traço pode ser identificada como portadora da doença.

A doença da célula falciforme pode ser diagnosticada antes do nascimento através da biópsia do vilo coriônico, na qual uma amostra da placenta é coletada e examinada, ou através da amniocentese, na qual uma amostra de líquido amniótico (líquido que envolve o feto no útero) é coletada e examinada. Os recém-nascidos também podem ser submetidos a exames de detecção da doença.

Aproximadamente 10% dos indivíduos com doença da célula falciforme morrem na infância. A doença de Tay-Sachs, um distúrbio autossômico recessivo, ocorre em aproximadamente 1 em cada 3.600 lactentes de pais judeus Ashkenazi ou franco-canadenses. Os exames realizados antes ou durante a gravidez podem detectar se uma pessoa é portadora. A amniocentese ou a biópsia do vilo coriônico podem ser utilizadas para detectar a doença no feto. As talassemias são um grupo de distúrbios hereditários nos quais a produção da hemoglobina normal diminui, causando anemia.

As alfatalassemias são mais comuns entre os indivíduos do sudeste asiático. Nos Estados Unidos, essas doenças ocorrem mais freqüentemente entre os indivíduos da raça negra. As beta-talassemias ocorrem em todas as raças, mas são mais comuns entre os indivíduos dos países do Mediterrâneo, do Oriente Médio e de partes da Índia e do Paquistão.

Os portadores de ambos os tipos podem ser identificados através de um hemograma de rotina. Exames mais sofisticados podem confirmar o diagnóstico. O distúrbio pode ser diagnosticado no feto através de técnicas da biologia molecular, as quais identificam tanto aqueles que apresentam a doença quanto aqueles que são portadores.

Diagnóstico Pré-natal

Exames podem ser realizados antes do nascimento (diagnóstico pré-natal) quando o casal apresenta o risco de conceber um filho com uma anomalia cromossômica ou genética. As anomalias cromossômicas, nas quais o número ou a estrutura dos cromossomos é anormal, ocorrem em aproximadamente 1 em 200 nascimentos de conceptos vivos.

A maioria dos fetos portadores de anomalias cromossômicas morrem antes do parto, geralmente nos primeiros meses da gravidez. Algumas dessas anomalias são hereditárias, mas a maior parte delas ocorre de modo aleatório. A síndrome de Down (trissomia do 21) é a anomalia cromossômica mais comum e mais amplamente conhecida entre os conceptos nascidos vivos, mas existem muitas outras.

A maioria pode ser diagnosticada antes do nascimento, mas os exames diagnósticos podem apresentar riscos, pequenos porém reais, particularmente para o feto. Para muitos casais, os riscos superam os benefícios de saber se o concepto apresenta uma anomalia cromossômica e, por essa razão, eles decidem pela não realização dos exames. O risco de conceber um filho com alguma anomalia cromossômica é maior nas circunstâncias apresentadas a seguir. A gravidez após os 35 anos é o fator de risco mais comum de conceber um filho com a síndrome de Down.

Embora mulheres de todas as faixas etárias concebam filhos com anomalias cromossômicas, a incidência da síndrome de Down aumenta com a idade da mulher, sobretudo após os 35 anos, por razões desconhecidas. Os exames de detecção de anomalias cromossômicas durante a gravidez são geralmente indicados para a mulher que terá pelo menos 35 anos de idade quando der à luz e pode ser sugerido para as mulheres mais jovens. A ansiedade do casal, independentemente da idade da mulher, freqüentemente justifica a realização dos exames pré-natais.

Em uma mulher grávida, as concentrações anormais no sangue de marcadores (alfa-fetoproteína, uma proteína produzida pelo feto; a gonadotropina coriônica humana, um hormônio produzido pela placenta; e o estriol, um estrogênio) podem indicar um aumento do risco de síndrome de Down.

Como a Idade da Mãe Afeta a Probabilidade de Ter um Filho com Anormalias Cromossômicas

Nestes casos, deve ser aventada a realização de uma amniocentese. Uma história familiar de anomalias cromossômicas também aumenta o risco. Para um casal que teve um filho com síndrome de Down, o risco de ter outro com uma anomalia cromossômica aumenta, para aproximadamente 1%, quando a mulher tiver menos de 30 anos de idade no momento do parto. No entanto, quando ela tiver mais de 30 anos de idade, o risco será o mesmo de qualquer mulher com a mesma idade.

Para os casais que tiveram um filho, nascido vivo ou morto, com uma anomalia física cujo estado cromossômico é desconhecido, o risco de ter um outro com uma anomalia cromossômica é maior. As anomalias cromossômicas são mais comuns em conceptos que nascem com anomalias físicas e em natimortos aparentemente normais (5% deles apresentam anomalias cromossômicas).

Uma anomalia cromossômica em um ou em ambos os pais também aumenta o risco. Embora os portadores possam ser sadios e não terem conhecimento de suas anomalias cromossômicas, eles apresentam um maior risco de ter filhos com anomalias cromossômicas e podem apresentar uma menor fertilidade. Em algumas pessoas, o material genético dos cromossomos é rearranjado (modificação denominada translocação ou inversão).

Essas pessoas podem não apresentar anormalidades físicas, mas o risco de ter filhos com anomalias cromossômicas aumenta, pois seus filhos podem receber um fragmento extra ou podem apresentar a falta de um fragmento de um cromossomo.

O exame pré-natal geralmente é indicado quando uma mulher ou um homem apresenta um alto risco de conceber um filho com uma anomalia cromossômica. Essas anomalias podem ser detectadas quando são realizados exames de uma mulher que já sofreu abortos espontâneos repetidos ou que teve vários filhos que nasceram com anomalias. Em pelo menos metade dos abortos espontâneos que ocorrem durante os três primeiros meses da gestação, o feto apresenta uma anomalia cromossômica. Em metade desses casos, a anomalia é um cromossomo extra (trissomia).

Alguns Distúrbios Genéticos que Podem Ser Detectados Antes do Nascimento

Quando o feto de um primeiro aborto apresenta uma anomalia cromossômica, é provável que os fetos de abortos espontâneos subseqüentes também apresentem. Quando uma mulher sofre vários abortos espontâneos, os cromossomos do casal devem ser examinados antes deles tentarem ter um outro filho. Quando anomalias são detectadas, o casal pode optar por fazer um diagnóstico pré-natal no início da próxima gestação.

O diagnóstico pré-natal através da amniocentese e da ultra-sonografia é recomendado para os casais que apresentam um risco de pelo menos 1% de conceber um filho com um defeito cerebral ou da medula espinhal (defeito do tubo neural). Nos Estados Unidos, esses defeitos congênitos ocorrem em 1 em cada 500 a 1.000 nascimentos. Alguns exemplos são a espinha bífida (uma medula espinhal não totalmente fechada) e a anencefalia (ausência de grande parte do cérebro e do crânio).

A maioria desses defeitos é causada por anomalias de vários genes (defeitos poligênicos). Alguns são decorrentes de anomalias de um único gene, de anomalias cromossômicas ou da exposição a medicamentos. O risco do mesmo defeito ocorrer em outros conceptos de uma família que já apresenta um caso depende da causa subjacente. Para um casal que teve um filho com espinha bífida ou anencefalia, o risco é de 2 a 3% de ter um outro com um desses defeitos.

Para os casais que tiveram dois filhos com essas anomalias, o risco aumenta para 5 a 10%. O risco de recorrência também depende do local onde a pessoa vive. Na Grã-Bretanha, por exemplo, o risco é maior que nos Estados Unidos. Um risco maior também pode estar relacionado a uma dieta inadequada e, por essa razão, o suplemento de ácido fólico é rotineiramente recomendado para todas as mulheres em idade fértil. Aproximadamente 95% de todos os casos de espinha bífida ou de anencefalia ocorrem em famílias que não apresentam antecedentes desses defeitos.

Exames para o Diagnóstico e a Detecção Pré-Natal

Os exames mais comumente realizados para a detecção ou o diagnóstico de anomalias genéticas no feto incluem a ultra-sonografia; a mensuração das concentrações dos marcadores (p.ex., alfa-fetoproteína) no sangue da mulher grávida, a amniocentese, a biópsia do vilo coriônico e a coleta percutânea do sangue umbilical.

Ultra-sonografia

A realização da ultra-sonografia durante a gravidez é muito comum e não apresenta riscos conhecidos para a mulher ou para o feto. Há controvérsia quanto à necessidade de todas as mulheres grávidas submeterem-se à ultrasonografia, mas é provável que a realização rotineira deste exame não seja necessária.

A ultrasonografia é realizada por muitas razões durante a gravidez. Durante os três primeiros meses, a ultrasonografia pode detectar se o feto está vivo, a sua idade e quantos fetos estão presentes. Após o terceiro mês, ela pode revelar a existência de qualquer defeito congênito estrutural evidente no feto, a localização da placenta e se existe uma quantidade adequada de líquido amniótico.

O sexo do feto geralmente pode ser determinado no final do segundo trimestre. A ultra-sonografia é freqüentemente utilizada para se verificar a presença de anomalias fetais quando a gestante apresenta uma concentração alta de alfa-fetoproteína ou uma história familiar de defeitos congênitos. Contudo, nenhum exame é totalmente preciso e um resultado normal não garante que o concepto seja normal.

Concentração de Alfa-Fetoproteína

A concentração de alfa-fetoproteína é mensurada no sangue da gestante como um exame de detecção, pois uma concentração alta indica uma maior probabilidade de espinha bífida, de anencefalia ou de outras anomalias. Além disso, uma concentração elevada de alfa-fetoproteína pode indicar que o tempo de gravidez foi subestimado na época em que a amostra de sangue foi coletada, que existe mais de um feto, que pode ocorrer um aborto (ameaça de aborto) ou que o feto está morto. Este exame não diagnostica 10 a 15% dos fetos com defeitos da medula espinhal.

Os resultados mais acurados podem ser obtidos quando uma amostra de sangue é coletada entre a décima-sexta e a décima-oitava semana de gestação. Uma amostra coletada antes da décima-quarta semana ou após a vigésima-primeira não fornece resultados acurados. Algumas vezes, o exame é repetido 7 dias após a primeira coleta de sangue. Quando a concentração alfa-fetoproteína encontra- se elevada, é realizada uma ultra-sonografia para se determinar se existe alguma anomalia presente.

Em aproximadamente 2% das mulheres examinadas, a ultra-sonografia não determina a razão da concentração elevada de alfa-fetoproteína. Nestes casos, geralmente é realizada uma amniocentese, para se mensurar a concentração de alfa-fetoproteína no líquido amniótico (o líquido que envolve o feto). Este exame detecta defeitos do tubo neural com maior precisão que a determinação da concentração de alfa-fetoproteína no sangue materno. No entanto, pode ocorrer extravasamento do sangue do feto para o interior do líquido amniótico durante a amniocentese, produzindo uma concentração falsamente elevada de alfa-fetoproteína.

A detecção da enzima acetilcolinesterase no líquido amniótico reforça o diagnóstico de uma anormalidade. Teoricamente, em todos os casos de anencefalia e em 90 a 95% dos casos de espinha bífida, a concentração de alfa-fetoproteína está elevada e a acetilcolinesterase pode ser detectada no líquido amniótico. Aproximadamente 5 a 10% dos casos de espinha bífida não são detectados através da amniocentese porque a pele cobre a abertura sobre a medula espinhal, impedindo o escape da alfa-fetoproteína.

Várias outras anomalias podem produzir uma concentração elevada de alfa-fetoproteína no líquido amniótico, com ou sem uma concentração detectável de acetilcolinesterase. Essas anomalias incluem a estenose pilórica (estreitamento da saída do estômago) e defeitos da parede abdominal (p.ex., onfalocele). Embora a ultra-sonografia de alta resolução consiga freqüentemente identificar essas anomalias, os resultados normais não garantem que o feto seja normal.

As mulheres que apresentam uma concentração elevada de alfa-fetoproteína também apresentam um maior risco de complicações durante a gravidez (p.ex., um retardo do crescimento fetal ou morte fetal e o descolamento precoce da placenta [abruptio placentae]). Uma concentração baixa de alfa-fetoproteína, geralmente com uma concentração alta de gonadotropina coriônica humana e uma concentração baixa de estriol no sangue materno, sugere um diferente conjunto de anomalias, inclusive a síndrome de Down.

Por exemplo, o médico pode estimar o risco do feto apresentar síndrome de Down levando em consideração a idade da mãe e as concentrações desses marcadores no sangue materno. As concentrações anormais desses marcadores também podem indicar que o termo de gravidez foi estimado incorretamente ou a morte fetal.

Quando a ultra-sonografia não consegue determinar a causa das concentrações anormais dos marcadores no sangue, o médico geralmente realiza uma amniocentese e uma análise dos cromossomos para detectar a síndrome de Down e outras anomalias cromossômicas.


Detecção de Anomalias Antes do Nascimento

A amniocentese e a biópsia do vilo coriônico são procedimentos utilizados para se detectar anomalias fetais. Na amniocentese, o médico, orientado pela ultra-sonografia, insere uma agulha através da parede abdominal até o líquido amniótico. Uma amostra do líquido é coletada para exame. Este procedimento é mais eficaz quando realizado entre a décima-quinta e a décima-sétima semana de gravidez. Na biópsia do vilo coriônico, uma parte da placenta é removida por qualquer dos dois métodos seguintes.

No método transcervical, o médico insere um cateter (um tubo flexível) através da vagina e do colo do útero até a placenta. No método transabdominal, o médico insere uma agulha através da parede abdominal até a placenta. Em ambos os métodos, o médico é orientado pela ultra-sonografia, e uma amostra da placenta é aspirada com uma seringa. A biópsia do vilo coriônico usualmente é realizada entre a décima e a décima-segunda semana de gravidez.

Amniocentese

Um dos procedimentos mais comuns para se detectar anomalias antes do nascimento é a amniocentese e recomenda-se que ela seja realizada entre a décima-quinta e a décima-sétima semana de gravidez. Durante o procedimento, o feto é monitorizado através da ultra-sonografia. O médico observa os movimentos do coração, a idade do feto, a posição da placenta, a localização do líquido amniótico e o número de fetos presentes.

A seguir, orientado pela ultra-sonografia, o médico insere uma agulha através da parede abdominal até o líquido amniótico. O líquido é coletado para exame e a agulha é removida. Os resultados comumente estão disponíveis em 1 a 3 semanas. As mulheres com sangue Rh negativo recebem imunoglobulina Rho(D) após o procedimento para diminuir o risco de sensibilização devido à exposição ao sangue do feto.

A amniocentese apresenta poucos riscos tanto para a mãe como para o feto. Um sangramento vaginal discreto ou o escape de líquido amniótico podem ocorrer em 1 a 2% das mulheres e, geralmente, eles cessam espontaneamento. Após a amniocentese, estima-se que o risco de aborto seja de aproximadamente 1 em 200, embora alguns estudos tenham determinado um risco ainda mais baixo.

As lesões fetais provocadas pela agulha são extremamente raras. A amniocentese geralmente pode ser realizada quando uma mulher apresenta uma gestação gemelar ou mesmo de mais fetos.

Biópsia do Vilo Coriônico

A biópsia do vilo coriônico é utilizada para diagnosticar alguns distúrbios fetais, normalmente entre a décima e a décima-segunda semana de gravidez. A biópsia do vilo coriônico pode ser utilizada no lugar da amniocentese, exceto quando um exame exige especificamente o líquido amniótico (p.ex., determinação da concentração de alfafetoproteína no líquido amniótico). Antes do procedimento, o médico realiza uma ultra-sonografia para verificar se o feto está vivo, para confirmar a idade do feto e para localizar a placenta.

A principal vantagem da biópsia do vilo coriônico é que os resultados tornam-se disponíveis muito antes que os resultados da amniocentese. E quanto mais cedo o médico obtiver os resultados, mais simples e seguros serão os métodos para interromper a gravidez caso seja detectada uma anomalia. Quando nenhuma anomalia é detectada, a ansiedade do casal pode ser aliviada mais precocemente durante a gestação.

O diagnóstico precoce de um distúrbio também pode ser necessário para tratar o feto adequadamente antes do nascimento. Por exemplo, a administração de corticosteróides a uma gestante pode impedir o desenvolvimento de características masculinas em um feto do sexo feminino que apresenta hiperplasia adrenal congênita, um distúrbio hereditário no qual as glândulas adrenais aumentam de tamanho e produzem quantidades excessivas de androgênios (hormônios masculinos).

Quando uma mulher com sangue Rh negativo foi sensibilizada contra o sangue Rh positivo, a biópsia do vilo coriônico não é realizada porque o procedimento pode agravar a sua condição. Em vez disto, pode ser realizada uma amniocentese entre a décima-quinta e a décima- sétima semana de gravidez. Na biópsia do vilo coriônico, é coletada uma pequena amostra do vilo coriônico (diminutas projeções que fazem parte da placenta) através do colo do útero ou da parede abdominal.

No método transcervical, a mulher deita-se de costas com os quadris e os joelhos flexionados, geralmente apoiada em suportes de calcanhares ou de joelhos. Orientado pela ultrasonografia, o médico insere um cateter (um tubo flexível) através da vagina e do colo do útero até atingir a placenta. Uma pequena amostra da placenta é aspirada para o interior do cateter com o auxílio de uma seringa.

O método transcervical não pode ser utilizado quando a mulher apresenta alguma anormalidade no colo do útero ou uma infecção genital ativa (p.ex., herpes genital, blenorragia [gonorréia] ou uma inflamação cervical crônica). Para o método transabdominal, é realizada uma anestesia local. O médico insere uma agulha através da parede abdominal até a placenta e uma amostra é aspirada com uma seringa. Nenhum dos métodos é doloroso. A amostra é enviada ao laboratório para exame.

Os riscos da biópsia do vilo coriônico são comparáveis aos da amniocentese, excetuando-se o fato do risco de lesão das mãos ou pés do feto ser discretamente maior (1 em 3.000 casos). Quando o diagnóstico permanece duvidoso, a amniocentese pode ser necessária. Em geral, a precisão dos dois procedimentos é comparável.

Coleta Percutânea de Amostra do Sangue Umbilical

A obtenção de uma amostra de sangue do cordão umbilical (coleta percutânea de amostra do sangue umbilical) é útil para a análise cromossômica rápida, sobretudo no final da gestação quando uma ultra-sonografia revela a existência de anomalias fetais. Em geral, os resultados tornam- se disponíveis em 48 horas. Orientado pela ultra-sonografia, o médico insere uma agulha através da parede abdominal até o cordão umbilical, geralmente próximo à sua inserção na placenta, coletando a seguir uma amostra do sangue fetal.